O desenvolvimento clínico de biossimilares e medicamentos biológicos originadores possui diferenças bastante importantes. No caso dos originadores, os investimentos em pesquisas in vitro e físico-químicas têm menor custo comparados aos estudos de fase 3, onde o medicamento é testado em pacientes selecionados. O custo total do desenvolvimento de um medicamento biológico é entre 1-2,250 bilhões de dólares.¹

No caso dos biossimilares, a maior parte dos estudos durante o desenvolvimento ocorre através de comparações analíticas e pré-clínicas, que objetivam comparar o biológico proposto com o biológico originador. Como resultado, o custo de desenvolvimento de um biossimilar é estimado em cerca de 250 milhões de dólares – menos de um quarto do desenvolvimento de um medicamento biológico originador.¹

No início do processo para a criação dos biossimilares, a estrutura molecular e a sequência de aminoácidos são identificadas e usadas como parâmetro. Este é um processo bastante complexo, pois os produtos biológicos são produzidos em cultura celular, onde uma célula é modificada para produzir proteínas recombinantes que dão origem aos biofármacos.²

Durante o processo, múltiplos testes de comparação entre o biossimilar e o medicamento biológico originador devem ser feitos para que se possa comprovar a biossimilaridade.^2-4

Figura 1: Desenvolvimento de Biofármacos

Fonte: Adaptado de Martin, 2015.

As agências regulatórias, como a Anvisa, no Brasil, e o FDA (Food and Drug Administration), nos EUA, exigem a comprovação de equivalência comparativa através de testes e estudos específicos, para a aprovação dos biossimilares; do ponto de vista de estrutura, atividade biológica e pureza, exige-se que o biossimilar seja “altamente similar” em relação ao medicamento originador. No estudo clínico de equivalência, os desfechos de resposta clínica devem estar dentro da margem de equivalência especificada. Caso não estejam, o biossimilar não é considerado equivalente ao medicamento biológico originador, o que resulta na reprovação.^5,6

Estudos não clínicos

Os estudos não clínicos devem ser realizados antes dos ensaios clínicos em humanos. Nesta fase, estudos in vitro (ou seja, análises físico-químicas e laboratoriais) e in vivo (em animais) são realizados para avaliar a semelhança entre o biossimilar proposto e o medicamento originador quanto ao seu mecanismo de ação, sua atividade funcional e seus atributos de qualidade.^4,5,7,8

Estudos clínicos

Os estudos clínicos são feitos em humanos e são responsáveis por fornecer mais informações sobre fatores importantes para a aprovação de um biossimilar.² São eles:

– Estudos farmacocinéticos: necessários para comparar a biodisponibilidade entre o biossimilar proposto e o biológico originador, quanto ao caminho que esta percorre no organismo do paciente, sua absorção, distribuição, metabolismo e eliminação;^4,5,7,8

– Estudos farmacodinâmicos: responsáveis por garantir que o medicamento proposto tenha eficácia no tecido alvo equivalente ao originador, bem como mecanismo de ação idênticos;^4,5,7,8

– Estudos de eficácia: nesta fase, deve-se analisar se existe alguma diferença significativa entre o produto originador e o biossimilar quanto a sua eficácia no tratamento;^4,5,9

– Segurança clínica (analisada em conjunto nos estudos de eficácia): analisam-se as reações adversas e os eventos ocorridos no uso do medicamento. É importante que seja feita a comparação dos tipos, gravidades e frequências dos eventos adversos entre o biossimilar e o medicamento biológico originador, para garantir a similaridade;^4,8,9

– Extrapolação de eficácia e segurança de uma indicação para outra: caso o biológico originador tenha mais de uma indicação terapêutica, podem ser solicitadas a aprovação dessas outras indicações para o biossimilar, sem a necessidade de novos estudos clínicos. Para isso, é necessário que o biossimilar apresente características físico-químicas e farmacodinâmicas similares, as indicações apresentem mesmos alvos terapêuticos e mecanismos de ação, e a eficácia, a segurança do uso e a imunogenicidade estejam bem caracterizadas;^8,9 

– Farmacovigilância: a segurança clínica dos biossimilares deve ser monitorada de forma permanente, para que a eficácia e qualidade do produto sejam garantidas.^8,9

Referências Bibliográficas

1. BLACKSTONE, E. A.; JOSEPH, P. F. The Economics of Biosimilars. Health Drug Benefits, v. 6, n. 8, p. 469-78, 2013.
2. RAK TKACZUK, K. H. et al. Biosimilars in Oncology: From Development to Clinical Practice. , v. 41, n. 2, p. S3-S12, 2014. Suplemento 3.
3. BERKOWITZ, S. A. et al. Analytical tools for characterizing biopharmaceuticals and the implications for biosimilars.  Drug Discov., v. 11, n. 7, p. 527-40, 2012.
4. MARTIN, K. European experience with Biosimilars. Santo, 2015. Disponível em: <http://www.santo.kz/en/doctors/publishing/european-experience-with-biosimilars/>. Acesso em: jul. 2018.
5. ZELENETZ, A. D. et al. NCCN Biosimilars White Paper: regulatory, scientific, and patient safety perspectives.  Compr. Canc. Netw., v. 9, p. S1-22, 2011. Suplemento 4.
6. BENNETT, C. L. et al. Regulatory and clinical considerations for biosimilar oncology drugs. Lancet Oncol., v.15, n. 13, p. e594-e605, 2014.
7. ALTEN, R.; CRONSTEIN, B. N. Clinical trial development for biosimilars. Arthritis Rheum., v. 44, p. S2-S8, 2015. Suplemento 6.
8. KOZLOWSKI, S. et al. Developing the nation’s biosimilars program.  J. Med., v. 365, n. 5, p. 385-8, 2011.
9. RUGO H. S. et al. A clinician’s guide to biosimilars in oncology. Cancer Treat. Rev., v. 46, p. 73-9, 2016.